Doktore, isprintajte mi novo, živo koljeno!

Koljeno je jedan od anatomskih kompromisa za koje se evolucija baš i nije potrudila izraditi u dogovoru s ortopedima, fizioterapeutima i osobama koje se moraju penjati ili silaziti stepenicama.

Dok sve u vezi s koljenom radi kako treba, uglavnom ga ne primjećujemo. No, kad počne propadati, vrlo dobro znamo za njega pri svakom ustajanju, hodanju, penjanju, čučnju, okretu u krevetu i ponižavajućim trenucima kada shvatimo da nam običnosjedanje na wc-školjku izgleda kao planinarski izazov.

Dobra, ali ne i vječna proteza

Najčešći razlog takvog stanja naših koljena je osteoartritis, degenerativna bolest zgloba u kojoj hrskavica postupno gubi svoja mehanička i biološka svojstva, a kost ispod nje reagira zadebljanjem i pregradnjom, pa cijeli zglob postaje bolan, ukočen i sve manje funkcionalan.

U uznapredovalim stadijima, kada lijekovi, fizikalna terapija, smanjenje tjelesne mase i injekcijski postupci više ne daju dovoljno učinka, kao terapijska opicija na red dolazi totalna endoproteza koljena: metalno-plastična zamjena zglobnih površina, jedan od velikih uspjeha moderne ortopedije ^[1].

Ipak, i najveći uspjesi imaju rok trajanja.

Današnje endoproteze koljena mnogim pacijentima vraćaju pokretljivost, smanjuju bol i u znatnoj mjeri popravljaju kvalitetu života. U biomehaničkom i kirurškom smislu to je vrlo važno i značajno dostignuće: precizno oblikovani metalni dijelovi zamjenjuju oštećene površine bedrene i goljenične kosti, a između njih se nalazi polietilenski umetak koji preuzima ulogu klizne površine.

No, problem je u tome što koljeno u anatomskom i funkcionalnom smislu nije predviđeno da bude izložbeni eksponat nego izdržljivi radni stroj. Živo koljeno (pa tako i proteza) svakodnevno trpi opterećenje tjelesne mase, udarce pri hodu, sile smicanja, rotacije, mikropomake i milijune ciklusa savijanja i pružanja. Dok smo mladi i vitalni, tkiva se obnavljaju, stanice zamjenjuju novima, a zglobne površine prirodno podmazuju i održavaju glatkoću.

Ali proteza nije živo tkivo, pa s vremenom može doći do trošenja materijala, olabavljenja komponenti, infekcija, nestabilnosti, povratka boli, te naposljetku potrebe za revizijskom operacijom. Kod starijih pacijenata proteza često može funkcionirati dovoljno dugo da revizijska operacija nikada ne postane potrebna. Mlađem pacijentu, osobito onome od pedesetak godina, ista proteza može biti samo prva epizoda u kirurško-bolničkom serijalu kojeg nakon nekog vremena nitko ne želi gledati.

Koljeno koje bi trebalo postati tkivo

Upravo se u tom prostoru između uspješne mehaničke zamjene i biološki idealnog popravka pojavljuje NOVAJoint, istraživački projekt Sveučilišta Columbia i Sveučilišta Missouri, financiran kroz program NITRO američke agencije ARPA-H. Njegov najvidljiviji rezultat zasad je NOVAKnee – pokušaj razvoja „žive“ biološke zamjene za koljeno ^[2,3].

Konceptualno, sve zvuči vrlo jednostavno: umjesto trajne metalno-plastične proteze, u koljeno se ugrađuje 3D-ispisani, biorazgradivi implantat oblikovan individualno prema zglobnim površinama pacijenta. Taj implantat ne bi bio tek pasivna konstrukcija, nego privremeni nosivi okvir, matrica naseljena živim stanicama koje bi trebale stvarati novo koštano i hrskavično tkivo. Kako se biorazgradiva matrica postupno razgrađuje, tako bi je – u idealnom scenariju – zamjenjivalo vlastito živo tkivo pacijenta.

U promotivnom sažetku projekta ističe se rečenica koja zvuči kao da je izvučena iz znanstvenofantastičnog scenarija: „Eventually, it becomes you“ – sugerirajući da takvo koljeno naposljetku postaje prirodni dio pacijenta ^[4]. Premda ima natruhe dobro osmišljenog marketinškog slogana, u njenoj se nalazi vrlo konkretna kombinacija biomaterijala, 3D-ispisa, stanične biologije, ortopedske kirurgije i regenerativne medicine.

Prema opisu kojega je objavio Columbia University Irving Medical Center, NOVAKnee bi trebao izgledom i kirurškim pristupom nalikovati današnjoj totalnoj protezi koljena, ali bi bio izrađen od biorazgradive skelne (noseće) strukture ispunjene živim stanicama koje mogu potjecati iz pacijentova vlastitog tkiva (autologne, primjerice iz masnog tkiva dobivenog lipoaspiracijom) ili iz alogenih, induciranih pluripotentnih matičnih stanica ^[2]. Drugim riječima, cilj nije samo napraviti bolji rezervni dio, nego natjerati organizam da u predviđenom prostoru izgradi novi biološki zglobni materijal.

Zašto naša hrskavica ne napravi taj posao sama?

Kad porežemo kožu, na tom mjestu kreće regeneracija, rana zarasta i nakon nekog vremena ostane vezivni ožiljak. Kad slomimo kost, ukoliko se ulomci dobro repozicioniraju, uz mirovanje (imobilizacija) ona može zarasti vrlo učinkovito. Zglobna hrskavica, međutim, nije tako vješta u vlastitoj obnovi, jer nema krvne žile, ima vrlo malo aktivnih stanica i stoga posjeduje slab regenerativni kapacitet. Ona je više poput vrlo sofisticiranog, neprijanjajućeg teflonskog sloja živog podrijetla nego poput tkiva koje spremno šalje građevinsku operativu čim nastane kvar.

Zbog toga su oštećenja (lezije) zglobne hrskavice tako nezahvalna za regeneraciju. Male lezije ponekad se pokušavaju liječiti transplantacijom hrskavično-koštanih cilindara ili staničnim postupcima, ali kod opsežnog, difuznog osteoartritisa cijelog koljena problem više nije hrapava rupica na glatkoj zglobnoj površini, nego cijeli poremećeni zglobni ekosustav. NOVAKnee zato ne pokušava parcijalno „krpati“ hrskavicu, nego u potpunosti zamijeniti zglobne površine privremenom biološkom skelom koja mora biti mehanički dovoljno čvrsta, a istovremeno i biološki dovoljno „gostoljubiva“ za novo tkivo.

Biomehanička komplikacija zvana koljeno

Regenerativna medicina je sve perspektivnije područje u kojem susrećemo sve više obećavajućih rješenja, ali koljeno je jedno od mjesta na kojima se obećanja najbrže sudare s okrutnim zakonima fizike. Recimo, za razliku od koljena, kuk je u mehaničkom smislu kuglasti zglob uklopljen u čašicu i, uz sve svoje složenosti, biomehanički je znatno zahvalniji. A koljeno je zglob koji se savija, kliže, rotira, amortizira, prenosi težinu i pritom još mora održavati stabilnost uz pomoć ligamenata, meniskusa, mišića i vrlo precizne geometrije zglobnih površina.

Uostalom, samo se treba podsjetiti: kada ste čuli za sportaša koji je trebao operaciju kuka da bi nastavio karijeru? A kada je u pitanju bilo koljeno i njegovi meniskusi ili križni ligamenti?

Složenost anatomske i biomehaničke građe i učestalost opterećenja koljena znači da bi „živi“ implantat (za razliku od metalnog) morao biti sposoban izdržati ranu fazu opterećenja nakon operacije, dok tkivo još nije zrelo. Osim toga, mora se razgrađivati odgovarajućom brzinom, mora poticati stvaranje pravilne hrskavice, mora se povezati s kosti, ne smije izazvati štetnu upalnu ili imunosnu reakciju i mora dugoročno funkcionirati u okruženju koje mu neće oprostiti ni milimetre, ni mjesece i godine novih opterećenja.

Upravo zato ARPA-H program ne cilja samo jedan pristup, nego razvija nekoliko strategija za osteoartritis: prva strategija su injekcijski regenerativni postupci za kost, druga su injekcijski postupci za hrskavicu, a treća su zamjenski zglobovi izrađene od ljudskih stanica ^[3]. NOVAKnee pripada toj trećoj, najambicioznijoj kategoriji.

Gdje je tehnologija danas?

Za sada je još uvijek riječ o pokusnoj, pretkliničkoj tehnologiji koja je sada u laboratorijskoj fazi ispitivanja na životinjskim modelima. Projekt je financiran s gotovo 39 milijuna dolara, a cilj je razviti „živu“ zamjenu za koljeno dovoljno sigurnu i izvedivu za prva ljudska ispitivanja koja još nisu počela; realan optimistični horizont je 2027./2028., pod uvjetom da pretklinički razvoj i regulatorni postupci prođu prema planu ^[6].

Znanstveni portal Live Science navodi da su dosadašnji koraci uključivali laboratorijski i životinjski razvoj, a da se sljedeće faze moraju dokazati u većim životinjskim modelima koji bolje oponašaju ljudski osteoartritis koljena.

To je ključna rečenica cijelog projekta, jer ga postavlja na pravo mjesto: ovo nije terapija koju će se za godinu-dvije moći naručiti u ortopedskoj ambulanti; za sada je to vrlo dobro osmišljena i sofisticirano realizirana razvojna, prototipska platforma koja tek mora dokazati kliničku sigurnost, izvedivost na ljudima, trajnost, cijenu, skalabilnost proizvodnje i regulatornu prihvatljivost.

Terapija koja uključuje pacijentove stanice, 3D-ispisanu strukturu, kontrolirano dozrijevanje tkiva i stroge regulatorne uvjete ne može se ponašati kao obična tvornička proteza iz kataloga. A stvarni pacijenti nisu standardizirani pokusni modeli: imaju dijabetes, pretilost, osteoporozu, varus ili valgus deformacije koljena (što bi rekla Moja Pokojna Baba® – imaju „X“ ili „O“ noge), prošli su prethodne operacije, kronične upale, lijekove, različite razine aktivnosti i, naravno, imaju vlastito mišljenje o rehabilitaciji.

Kraj endoprotezama? Ne baš…

Najpoštenije je reći da NOVAKnee nije najava tako skorog kraja primjene klasičnih endoproteza, nego obećavajući pokušaj da se dugoročno otvori nova kategorija ortopedske terapije. Ako tehnologija uspije, najzanimljivija bi mogla biti upravo za mlađe i aktivnije pacijente s teškim osteoartritisom, kojima je današnja proteza istodobno spasonosna i nezgodna: dovoljno dobra da im vrati život, ali nedovoljno biološka da bi se zaboravilo na njezin vijek trajanja.

U idealnoj verziji budućnosti, ortoped ne bi samo ugradio mehanički zamjenski dio, nego bi u zglob postavio privremeni biološki građevinski okvir. Organizam bi zatim, pod vodstvom materijala, stanica i mehaničkih signala, sam dovršio posao. To je ideja koja je možda i previše elegantna da bi lako prošla kroz filter realnosti i grubu stvarnost biomehaničkog ekosustava ljudskog koljena. Ali upravo zato vrijedi pratiti njezin razvoj.

_Literatura

<sub>[1] Columbia Orthopedics – NOVAJoint Research Project: Building a living knee replacement

[2] Columbia University Irving Medical Center – Can This “Living Knee” Revolutionize Joint Replacement?

[3] ARPA-H – NITRO: Novel Innovations for Tissue Regeneration in Osteoarthritis

[4] Live Science – “Eventually, it becomes you”: Inventors of new “living” knee replacement describe why this tech is desperately needed and how it works

[5] University of Missouri School of Medicine – Researchers Pursuing Groundbreaking Living Knee Joint Replacement

[6] Made Scientific / PR Newswire – Made Scientific Selected as Manufacturer for Columbia University’s Autologous and Allogeneic NOVAKnee Program</sub>

_{Igor „Doc“ Bereckije pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstovau tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-schoolgrafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}