Injekcija koja nam donosi treće zube

Treći nastavci popularnih TV-serija obično izazivaju skeptičan oprez kod gledatelja: ili će uslijediti veliko spektakularno finale (manje vjerojatna opcija), ili slutimo da producenti očajnički pokušavaju iscijediti i posljednji novčić iz franšize koja je već s drugom sezonom potonula u sivilo dosade i besmisla. No, za razliku od TV-produkcije, u stomatologiji bi treći nastavak uvijek bio dobrodošao: svi bismo ga rado pogledali, osobito ako se svojih prvih dvaju kompleta zuba prisjećamo tek s nostalgijom na ona divna vremena kad smo mogli bezbrižno nabaciti širok osmijeh bez zlatnog zuba.

Ali zaista, zašto ne bismo mogli dobiti treći nastavak zubnog serijala u vlastitim ustima? Upravo to su se upitali i japanski istraživači koji danas razvijaju antitijelo koje bi moglo ponovno na prirodan način pokrenuti razvoj zuba. Premda zvuči jeftino senzacionalistički, znanost iza te ideje stvarna je, prvi pokusi na ljudima su već dovršeni i put k sljedećoj kliničkoj fazi je široko otvoren. Ipak, nije sve baš toliko blistavo kao u reklami za zubnu pastu, pa stomatolozi, protetičari i implantolozi još ne moraju zaključavati ordinacije niti se prekvalificirati za servisere bioloških rezervnih dijelova.

Dva kompleta i – to je to

Vratimo se načas na biološke osnove i podsjetimo se koliko i kakve sve zube nam je namijenila evolucija. Dakle, znamo da je priroda čovjeku dodijelila dvije denticije (izrastanja zuba): u onoj prvoj denticiji mliječni zubi služe kao razvojna predgrupa, a zatim stižu trajni zubi (latinski: dentes permanentes), čiji “permanentni” naziv varljivo zvuči kao doživotno jamstvo, premda znamo da karijes, parodontitis i protok vremena imaju vrlo fleksibilan pristup tumačenju tog jamstva.

Kad trajni zub iz bilo kojeg razloga nestane, stomatologija ga može nadomjestiti mostom, protezom ili implantatom. Može eventualno spasiti njegov korijen, može obnoviti krunu, pa i prilično uvjerljivo (i prilično skupo! – op.a.) rekonstruirati gotovo sve ostalo. Ali ne može nagovoriti našu čeljust da umjesto propalog, ispalog, slomljenog, istrulog ili otpisanog proizvede nov, prirodan zub.

Međutim, mnogim drugim kralježnjacima taj naš problem djeluje neobično: morski psi tijekom života proizvode tisuće zuba, a brojni gmazovi redovito mijenjaju svoje istrošene primjerke kao da u čeljustima imaju 24-satnu stomato-logističku službu. No, ljudi su, poput većine sisavaca, difiodonti: imamo dva kompleta, tj. razvijamo samo mliječnu i trajnu denticiju, nakon čega se biološka blagajna zauvijek zatvara. Evolucija je procijenila da su nam dva kompleta posve dovoljna (evolucija, doduše, nikada nije plaćala ugradnju zubnih implantata…).

Štoviše, nekim ljudima čak ni drugi komplet ne bude potpuno isporučen. Kod ageneze zuba se jedan ili više zuba uopće ne razvije. Kada nedostaje do pet trajnih zuba (ne računajući umnjake, koji su ionako u većini slučajeva evolucijski suvišak namijenjen isključivo impakciji, lošem zagrizu, bolovima, kvarenju i kirurškom odstranjenju), govori se o hipodonciji; nedostatak šest ili više naziva se oligodoncijom, a potpuni izostanak zuba anodoncijom. Ovisno o definiciji, ageneza trajnih zuba pogađa nekoliko postotaka ljudi. Teži oblici su znatno rjeđi, ali posljedice nisu beznačajne: agenezom su pogođene brojne biološke funkcije za koje je poželjan uredan broj ispravno smještenih zuba: žvakanje, govor, razvoj čeljusti, izgled, prehrana i samopouzdanje. Upravo su ti pacijenti prva ciljna skupina inovativnog japanskog lijeka TRG035, a ne ljudi koji su u šezdesetoj izgubili kutnjak i sada bi ga rado ponovo vidjeli na pripadajućem mjestu u ustima.

Molekularna ručna kočnica

Zub nije komadić kosti koji se slučajno pojavi u desnima. To je složen organ sastavljen od cakline, dentina, pulpe, korijena, cementa i parodontnog ligamenta, precizno smješten u zubnu čašicu i (uz malo sreće) pri zagrizu dobro usklađen sa svojim susjedima iz suprotne čeljusti. Razvoj zuba počinje još u embriju nizom “biokemijskih razgovora” između oralnog epitela i mezenhima. U toj “raspravi” sudjeluju višestruki signalni putovi poznati pod kraticama BMP, Wnt, FGF, SHH i EDA. Premda zvuči kao popis televizijskih programa, riječ je o molekularnim naredbama koje određuju gdje će zub nastati, kakav će biti i dokle će se razvijati.

Jedan od regulatora toga procesa jest protein poznat kao USAG-1, kojeg kodira gen SOSTDC1. Ulogu USAG-1 je najjednostavnije opisati kao kočničara na stomatološkom gradilištu: nakon druge denticije USAG-1 prigušuje signalne putove BMP i Wnt te tako pomaže ograničiti nastanak novih zuba. Danas je međutim moguće laboratorijski proizvesti antitijelo protiv USAG-1 koje je sposobno blokirati njegovu prirodnu “kočničarsku” funkciju.

To antitijelo nije samo po sebi “kreator”: ono ne gradi novi zub, ne dovozi matične stanice na gradilište i ne slaže novu caklinu poput opeka. Ono samo pokušava maknuti USAG-1 kočnicu kako bi BMP i Wnt (kao “zubni razvojni program” koji već prirodno posjedujemo) mogli neometano nastaviti posao izgradnje novih zuba.

No, sada dolazi i prvi (ali nimalo beznačajan) “ali”: BMP i Wnt se ne bave samo zubima. Oni upravljaju i razvojem, obnovom i ponašanjem brojnih drugih tkiva, pa bi njihovo neselektivno pojačavanje moglo završiti kao pokušaj da pojačamo svjetlinu ekrana na svojem računalu podizanjem napona u cijelom gradu. I zaista, u prvim su pokusima neka protutijela protiv USAG-1 nepovoljno utjecala na preživljenje i razvoj miševa. Istraživači su zato nakon nekoliko opcija odabrali protutijelo koje pretežno ometa vezu između USAG-1 i BMP-a, ali ne pritom razvaljuje i cijeli Wnt sustav. U regenerativnoj medicini nije dovoljno znati kako nagaziti papučicu gasa; važnije je dobro odmjeriti kako i kada se koriste kočnice i upravljač.

Miševi i fereti pokazuju zube

Ključni rad japanske skupine objavljen je 2021. u časopisu Science Advances. Znanstvenici su radili pokuse na mišjim modelima u kojima je razvoj pojedinih zubnih zametaka zaustavljen i nepotpun kao posljedica genetičkih poremećaja. Kada su blokirali USAG-1, neki od tih zametaka nastavili su razvoj. Samo jedna sistemska primjena (injekcija) odabranog protutijela bila je dovoljna da se pojavi cjelovita zubna struktura.

Miš je po tradiciji izvrstan znanstveni suradnik (da baš ne kažemo – laboratorijski materijal), ali kao stomatološki model ima jednu očitu manu: mišji sjekutići rastu cijeloga života, a i raspored zuba u ustima slabo podsjeća na ljudski. Zato su istraživači terapiju ispitali i na feretima, pitomim kućnim tvorovima. Oni su, poput ljudi i većine sisavaca, difiodonti, pa imaju i mliječne i trajne zube, a povrh toga posjeduju sličniji obrazac denticije. I u njih je nakon blokade USAG-1 nastao dodatni zub. Psi, koji se redovito navode u medijskim popularnim prepričavanjima ove priče, isprva su spomenuti kao budući model, a sada su uključeni i u novi ciklus pokusa. Dakle, ovaj put nisu ostali izvan zubne ordinacije.

Uspjeh s miševima i feretima je bio znanstveno uvjerljiv proof of concept, dokaz da je koncept istraživanja ispravan i funkcionalan. Pokazao je da farmakološka intervencija može iznova pokrenuti zaustavljeni razvoj cijelog zuba, i to bez presađivanja stanica i bez laboratorijskog uzgoja zubnog zametka. Ali sâma činjenica izrastanja novog zuba u pokusnoj životinji još ne daje odgovore na sve što pacijenta i stomatologa zanima. Je li kruna pravilna? Kakav je korijen? Postoji li funkcionalan parodontni ligament koji fiksira zub u njegovom ležištu u čeljusti? Hoće li zub niknuti na pravom mjestu, izdržati desetljeća žvakanja i pronaći skladno kompatibilnog partnera u suprotnoj čeljusti?

Dobiti nešto što na snimci izgleda kao zub izvrstan je početak. No, postići da kod čovjeka izraste funkcionalan zub koji pritom zna što radi, gdje živi i kako se uklapa u ostatak zubne ekipe – to je ipak nešto viša stomatologija.

Prva ljudska doza nije bila test učinkovitosti

I tako je prvo ispitivanje na ljudima započelo 18. listopada 2024. u Sveučilišnoj bolnici Kyoto, u suradnji s bolnicom Kitano i tvrtkom Toregem BioPharma. U fazi I studije je bilo planirano uključiti 30 zdravih muškaraca od 30 do 64 godine kojima nedostaje najmanje jedan kutnjak. Ispitivanje je bilo po svim znanstvenim pravilima: randomizirano, dvostruko slijepo i placebom kontrolirano. Sudionici su podijeljeni u dvije skupine, potom dobili jednu intravensku dozu TRG035 ili placeba (pri čemu ni ispitivači ni ispitanici nisu znali što tko dobiva), a doze su u pet koraka rasle od 0,4 do 24 miligrama po kilogramu tjelesne mase.

Naslovi na internetu taj su događaj vrlo spremno prevodili kao početak ispitivanja injekcije za rast novih zuba. To i nije baš sasvim netočno, ali ipak preskače najvažniji redak protokola. Jer, kao i kod svih drugih ispitivanja novih lijekova, faza I i nije bila predviđena da dokaže rast zuba: njezini primarni ciljevi bili su sigurnost i podnošljivost lijeka, a sekundarni farmakokinetika i pojava protutijela usmjerenih protiv samog TRG035. Drugim riječima, istraživači su najprije provjeravali može li čovjek primiti lijek bez ozbiljne štete i značajnih nuspojava, te kako se lijek ponaša u tijelu. To je uostalom logično, jer ni građevinci ne testiraju prokišnjavanje krova prije nego što vide hoće li kuća ostati stajati na svojim temeljima.

Faza I je u državnom farmakoregistru označena kao dovršena, a Toregem je krajem 2025. objavio da je sigurnost lijeka potvrđena. To je ohrabrujući podatak, ali zasad nema javno dostupnog, recenziranog rada s detaljnim rezultatima, učestalošću nuspojava i potpunim statističkim rezultatima po doznim skupinama. Nema ni dokaza iz te studije da je ispitanicima izrastao novi funkcionalni zub. Tvrtkino priopćenje vrijedi zabilježiti, ali znanstveni rezultat ipak počinje ondje gdje se mogu pregledati brojke. I pokazati zubi.

Nova faza za one kojima zubi nikada nisu nikli

Program se nakon sigurnosne faze usmjerava prema pacijentima kojima je terapija prvenstveno i namijenjena. Japansko Ministarstvo zdravstva dodijelilo je u rujnu 2025. TRG035 status lijeka za rijetku bolest – tešku kongenitalnu oligodonciju. Taj farmakolegislativni status nije odobrenje za liječenje niti dokaz djelotvornosti; on znači da je riječ o ozbiljnoj rijetkoj bolesti bez zadovoljavajuće terapije te da razvoj lijeka može dobiti regulatornu i razvojnu potporu. Propuštanje istraživanja u bržu voznu traku i dalje nije znak da je dosegnuta ciljna ravnina.

U kolovozu 2026. japanska agencija PMDA dovršila je propisani pregled prijave za ispitivanje faze IIa u osoba s urođenom agenezom zuba. To je već značajniji, reklo bi se čak i ključni prijelaz: lijek napokon treba pokazati biološki učinak u ljudima čiji su zubni zametci (pupovi) razvojno zaustavljeni, “uspavani” ili nepotpuni. Tek će takvo ispitivanje moći odgovoriti pojavljuje li se nakon blokade USAG-1 nova zubna struktura, u koliko pacijenata, nakon koliko vremena i s kakvom anatomijom.

Izraz „uspavani zubni pupovi” treba rabiti oprezno. U ljudi su doista dokumentirani rijetki, kasno razvijajući prekobrojni zubi koje dio istraživača smatra ostacima djelomične treće denticije. To podupire mogućnost da razvojni potencijal za stvaranje zuba kod nekih ljudi preživi dulje nego što se nekoć mislilo, ali ne znači da svaki odrasli čovjek ispod svakog izgubljenog zuba čuva uredno zapakiran rezervni primjerak za slučaj nužde.

U svakom slučaju, Toregem najavljuje mogući izlazak lijeka na tržište oko 2030. godine. To je ipak samo ambiciozan razvojni cilj tvrtke, ali ne i termin koji se već može upisati u kalendar. Prije toga treba dokazati djelotvornost, odrediti optimalnu dob i dozu, pratiti dugoročnu sigurnost te pokazati da novi zub nije samo radiološka zanimljivost nego funkcionalan član čeljusti.

Implantolozi ipak mogu mirno spavati… za sada

Najveća praznina u popularnim verzijama priče nalazi se između rečenica „TRG035 bi mogao regenerirati zub kod urođene ageneze” i „uskoro ćemo moći nakon vađenja zuba dobiti injekciju i na tom mjestu uzgojiti zamjenski kutnjak”. Te dvije tvrdnje dijeli pozamašna biološka provalija. U prvoj (daleko vjerojatnijoj) je posrijedi razvojno zaustavljen zametak koji možda možemo osloboditi kočnice. U drugoj je zub godinama normalno postojao, pa zatim izgubljen zbog bolesti ili ozljede, ali njegov razvojni aparat – onaj zametak iz kojeg bi mogao ponovo izrasti – možda više nije prisutan.

Sve kada bi odgovarajući zametak i postojao, trebalo bi kontrolirati koji će zub nastati, gdje će niknuti, pod kojim kutom i u kojem broju. Jer, prekobrojni zub na pogrešnome mjestu nije regenerativni trijumf nego novi komplicirani pacijent za oralnog kirurga. Treba pratiti i moguće učinke poticanja rasta na ostatak organizma (izvan čeljusti), imunogenost protutijela te posljedice privremenog mijenjanja signalnog sustava koji ima poslove i u drugim organima. Povrh toga treba istaknuti i da se protutijelo u pretkliničkim pokusima na miševima i pitomim tvorovima davalo intraperitonealno, dok je u fazi I kod ljudi TRG035 primijenjen intravenski – dakle sistemski, u cijeli organizam, a ne kao lokalni ubod u zubno meso nakon kojeg zub izađe poput gljive poslije kiše.

Sve to međutim ne umanjuje vrijednost istraživanja. Ako TRG035 pomogne djetetu ili mladoj osobi s teškom oligodoncijom da razvije makar nekoliko vlastitih, funkcionalnih zuba, bit će to velik uspjeh regenerativne medicine. Takav zub mogao bi rasti s čeljusti, imati vlastiti ligament i osjet te izbjeći dio cjeloživotnih rekonstrukcija koje danas počinju još u djetinjstvu. Za to nije potrebno obećavati novu denticiju svakome tko je izgubio plombu, živac i strpljenje.

Priroda nam je, dakle, možda ostavila dio nacrta za treći zub, a znanstvenici su pronašli jednu od brava ormarića u arhivi u kojoj se taj nacrt čuva. Još ne znamo postoji li nacrt kod svakoga pojedinca, je li potpun i može li se po njemu sagraditi zub koji će desetljećima raditi svoj nezahvalni posao.

Dok svi odgovori ne stignu, ipak četkica, zubni konac i stomatolog ostaju daleko pouzdaniji od čekanja da nam znanost osigura dobivanje trećeg zubnog kompleta.

_Literatura

<sub>1. Murashima-Suginami A. i sur. Anti–USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Science Advances, 2021.

2. Kyoto University. New drug to regenerate lost teeth, 2021.

3. Japan Registry of Clinical Trials. Phase I Single-Administration Study of TRG035 in Healthy Adults, jRCT2051240154.

4. Takahashi K. i sur. Development of a new antibody drug to treat congenital tooth agenesis. Journal of Oral Biosciences, 2024.

5. Zhang H. i sur. Tooth number abnormality: from bench to bedside. International Journal of Oral Science, 2023.

6. Whitlock J. A., Richman J. M. Biology of tooth replacement in amniotes. International Journal of Oral Science, 2013.

7. Toregem BioPharma. Announcement for Completion of the PMDA Investigation of CTN for TRG035 Phase IIa Trial, 2026.</sub>

_{Igor „Doc“ Berecki je penzić iz Osijeka. Pobornik teorijske i praktične primjene znanosti temeljene na dokazima, nakon pedijatrijsko-intenzivističke karijere bavi se pisanjem znanstveno-popularnih tekstova, crtkanjem računalnih i old-school grafika i dizajna, zbrinjavanjem pasa i mačaka, fejsbučkim blogiranjem o životnim neistinama i medicinskim istinama, kuhanjem upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivim sviranjem bluesa.}