Nakon Ozempica kilogrami se vraćaju četiri puta brže nego nakon dijete

Posljednjih nekoliko godina svjedočimo fenomenu koji je u popularnoj kulturi uzdignut na pijedestal nutricionističko-farmakološkog čuda: GLP-1 agonisti i njihovi srodnici, lijekovi koji prigušuju apetit, pomaknuli su liječenje debljine iz sfere moraliziranja („samo treba manje jesti“) u sferu fiziologije („hormoni i mozak rade ono što rade“). Wegovy (semaglutid 2,4 mg) i tirzepatid (Zepbound/Mounjaro) podigli su ljestvicu: u velikim ispitivanjima prosječni gubitak je oko 15 %, a pri višim dozama tirzepatida ide do oko 21 %, dok su doze semaglutida iz Ozempica, namijenjene dijabetesu, u prosjeku osjetno skromnije.

Medicina, međutim, ima naviku kvarenja idiličnih bajki surovim podacima. Pitanje koje je lebdjelo nad industrijom vrijednom milijarde dolara bilo je jednostavno: što se događa kad se netko tko je dosegnuo željenu tjelesnu masu prestane bosti? Sistematska metaanaliza upravo objavljena u časopisu The BMJ daje prilično otrežnjavajući odgovor.

Brojke koje bole više od igle

Istraživači sa Sveučilišta u Oxfordu pokušali su kvantificirati brzinu povratka težine nakon prestanka farmakološke terapije. Metaanaliza obuhvaća 37 studija (ukupno 63 intervencijske grane) i 9.341 sudionika. Prosječno trajanje uzimanja lijeka bilo je 39 tjedana, a praćenje nakon prestanka u prosjeku 32 tjedna.

Popis analiziranih lijekova izgleda kao povijesni presjek borbe protiv pretilosti: od orlistata i starijih simpatomimetika, preko „povijesnih“ i kontroverznih likova poput rimonabanta i fenfluramina, do modernih inkretinskih terapija poput semaglutida (Ozempic, Wegovy) i tirzepatida (Mounjaro, Zepbound).

Autori su promjene tjelesne mase nakon prestanka terapije modelirali mješovitim modelima, metaregresijom i „time-to-event“ pristupom, kako bi provjerili drže li se zaključci iz različitih statističkih kutova. Ukratko, nemilosrdno su izrešetali činjenice i podatke rafalima iz svih raspoloživih biostatističkih oružja.

Rezultati metaanalize neugodni su u svojoj hladnoj konkretnosti: kad se podvuče crta, prosječna brzina povratka težine nakon prestanka uzimanja bilo kojeg analiziranog lijeka iznosi oko 0,4 kg mjesečno. Vrag je, očekivano, u detaljima: za skupinu inkretinskih mimetika povrat je brži, a za „novije i učinkovitije“ (semaglutid i tirzepatid) povrat težine na stare vrijednosti najbrži – oko 0,8 kg mjesečno.

Povratak laboratorijskih nalaza na staro

U prijevodu na kalendar, nakon prestanka „svih lijekova u prosjeku“ u prvoj godini vraća se oko 4,8 kg, dok se nakon prestanka modernih blockbustera (semaglutid/tirzepatid) u isto tom razdoblju vraća prosječno 9,9 kg.

Ako bi se taj trend nastavio (ekstrapolacija modela), povratak na početnu težinu (baseline) dogodio bi se za oko 1,7 godina za sve lijekove, odnosno za oko 1,5 godina za najmodernije terapije.

Ono što ovu analizu čini osobito relevantnom jest praćenje kardiometaboličkih markera. Metaanaliza se nije zaustavila na vagi; promatrani su glikemijski pokazatelji (uključujući HbA1c), lipidi (kolesterol, trigliceridi) i krvni tlak.

Zaključak je neugodno logičan: kako se težina vraća, tako se i dio metaboličkih koristi stečenih primjenom lijekova počinje „topiti“ prema početnim vrijednostima. Projekcije sugeriraju da se ključni markeri približavaju predterapijskim razinama unutar oko 1,4 godine nakon prestanka terapije. To je jasna protuteža popularnoj zabludi da GLP-1 lijekovi rade trajni „reset“ metabolizma.

Zašto hipotalamus ne oprašta?

Hipoteza koja se nameće (ali je treba predstaviti kao hipotezu, ne kao dokaz) polazi od razlike u mehanici mršavljenja. Kod bihevioralnog pristupa (dijetalne mjere, svjesna kontrola unosa i potrošnje kalorija) proces nužno uključuje svakodnevne odluke, planiranje i održavanje navika. Kod GLP-1 terapije, međutim, velik dio borbe s apetitom preuzima farmakologija: mozak dobiva drugačiji signal sitosti. Kad taj signal nestane, povratak „starih postavki“ može biti brz, pogotovo ako tijekom procesa farmakološkog mršavljenja nije istodobno formirana i izgrađena dugoročno održiva navika prehrane, tjelesne aktivnosti, kretanja i sna.

Zašto je povratak nakon lijekova toliko brži nego nakon bihevioralnih promjena? Jedan od odgovora leži u konceptu poznatom kao „adipostatic set point“ – biološkom termostatu smještenom u hipotalamusu koji ljubomorno čuva tjelesne rezerve energije.

Kada osoba gubi na težini, bez obzira na metodu, tijelo to interpretira kao krizu i prijetnju gladovanjem. Reakcija je sustavna: najprije dolazi do pada leptina, jer masne stanice koje se smanjuju luče manje leptina – hormona koji mozgu javlja da ima dovoljno energije – pa nizak leptin djeluje kao signal za „uzbunu“ i pojačava glad. Paralelno s tim slijedi rast grelina – želudac šalje više tog hormona koji potiče apetit. Na kraju se vidi i pad bazalnog metabolizma: tijelo postaje energetski učinkovitije, troši manje energije za iste radnje, što je evolucijski bio sjajan mehanizam za preživljavanje zime, ali za suvremenu ljudsku vrstu predstavlja prokletstvo naslijeđa.

Razlika je u tome što GLP-1 agonisti tijekom uzimanja prisilno maskiraju te signale. Drže mozak u stanju umjetne sitosti dok u pozadini prirodni metabolički „alarm za gladovanje“ vrišti sve jače. Onog trenutka kada injekcija prestane, osoba se nađe u situaciji gdje su razine leptina niske, grelina visoke, a metabolizam usporen – ali više nema kemijskog štita koji bi blokirao te signale.

Rezultat svega navedenog je biološki „juriš na hranu“ koji ova metaanaliza bilježi kao povrat od gotovo jednog kilograma tjelesne mase mjesečno. Kod dijetno-bihevioralnih programa taj je proces sporiji jer su i metaboličke promjene obično postupnije, što daje sustavu više vremena za (donekle) mirniju prilagodbu.

Četverostruka razlika u brzini

Kako bi usporedba bila što smislenija, autori su rezultate farmakoterapije usporedili s opsežnim skupom bihevioralnih programa mršavljenja (BWMP – strukturirana podrška za prehranu i tjelesnu aktivnost).

Ono što su pritom otkrili čini se paradoksalno samo na prvi pogled. Bihevioralni programi u prosjeku donose manji gubitak – oko 5,1 kg – dok lijekovi postižu znatno veće početne pomake, često dovoljno velike da izgledaju kao da je netko napokon pronašao prečac kroz neumitnu biologiju, fiziologiju i metabolizam.

No taj prečac ima svoju cijenu: nakon BWMP programa povrat težine je sporiji, oko 0,1 kg mjesečno, dok su se nakon prestanka uzimanja GLP-1 lijekova brojke na vagi u prosjeku brže „premotavale“ unatrag na stare vrijednosti.

Kad se to prevede u vrijeme do povratka na početnu težinu, razlika postaje kristalno jasna: povrat na početnu „kilažu“ nakon BWMP-a procijenjen je na oko 3,9 godina, dok je nakon lijekova taj krug zatvoren već za 1,5–1,7 godina.

U prosjeku, dakle, početni rezultat na lijekovima jest dramatičniji, ali je „pad“ nakon prestanka brži otprilike četiri puta u odnosu na bihevioralne programe.

Povijesno groblje „čudesnih“ pilula

Da bi se razumio oprez s kojim znanstvena zajednica prati uspon popularnosti i primjene GLP-1 agonista, valja se prisjetiti ranijih primjera iz povijesti farmakološke borbe protiv debljine, koja više sliči gotičkom hororu nego uspješnici. Metaanaliza u The BMJ uključila je i neke ranije popularne lijekove koji se danas u medicinskim udžbenicima navode pod poglavljem „Opasna upozorenja“.

Sjetimo se rimonabanta: sredinom 2000-ih bio je velika nada – blokator kanabinoidnih receptora (CB1) koji je trebao raditi upravo suprotno od onoga što radi kanabis: gasiti „navalu apetita“ i smanjivati želju za hranom. I doista, ljudi su gubili kilograme. No blokiranje endokanabinoidnog sustava u mozgu imalo je katastrofalnu nuspojavu: gašenje osjećaja zadovoljstva općenito. Rezultat je bio val teških depresija i suicidalnih ideja, što je dovelo do ekspresnog povlačenja lijeka s tržišta 2008. godine.

Još stariji primjer je fenfluramin (poznat iz zloglasne kombinacije „Fen-Phen“). Devedesetih je bio apsolutni hit, sve dok se nije otkrilo da izaziva plućnu hipertenziju i oštećenja srčanih zalisaka. Čak i sibutramin, koji je bio široko dostupan, povučen je 2010. jer je omjer koristi i rizika za kardiovaskularni sustav postao neodrživ.

Zajednička nit svih tih propalih projekata, a koju i nova metaanaliza neizravno dotiče, jest pokušaj nasilnih, grubih intervencija u finom tkanju kompleksnih homeostatskih sustava. GLP-1 agonisti su (prema trenutnim podacima) neusporedivo sigurniji od svojih prethodnika, no brzina kojom se organizam vraća na „tvorničke postavke“ nakon njihova prestanka sugerira da biologija debljine nije „greška u sustavu“ koju treba popraviti jednim zahvatom, već genetički duboko usađeni, fiziološki integrirani mehanizam preživljavanja koji se ne predaje bez borbe.

Ekonomska (ne)isplativost doživotnih injekcija

Podaci o povratku težine unutar 18 mjeseci bacaju potpuno novo svjetlo na ekonomsku održivost ovih terapija. Ako se težina i metabolički markeri vraćaju na početne vrijednosti tako brzo nakon prekida, postavlja se pitanje: jesu li zdravstveni sustavi spremni na trošak doživotne terapije?

U SAD-u cijena semaglutida varira oko 1.000 dolara mjesečno. Čak i s popustima i u sustavima poput europskih, trošak je golem. Povrh toga, BMJ metaanaliza sugerira da bi se ovi lijekovi, ako se koriste kao „kratka kura“ od godinu dana, s gledišta javnog zdravstva mogli smatrati bačenim novcem. Ako pacijent nakon 12 mjeseci terapije i 12.000 eura troška završi na istoj težini kao i prije, korist za sustav je mala – ili čak negativna.

To nas dovodi do paradoksa: da bi ovi lijekovi bili doista učinkoviti u smanjenju stopa dijabetesa, infarkta i moždanih udara na razini populacije, njihova primjena mora biti dugotrajna. To pak otvara Pandorinu kutiju financiranja. Hoće li osiguravajuće kuće i nacionalni zavodi (poput HZZO-a) pristati na model „doživotne pretplate“ za milijune ljudi? Podaci koje autori citiraju – a koji upućuju da velik dio ljudi prekida terapiju unutar prve godine – sugeriraju da ćemo u praksi često dobivati „najgore od oba svijeta“: velik inicijalni trošak bez dugoročnog zdravstvenog rezultata.

Gdje završavaju podaci, a počinju projekcije?

Kao i svaka metaanaliza, i ova ima ograničenja. Najosjetljiviji dio priče je najpopularniji: semaglutid i tirzepatid su relativno novi, pa je dugotrajno praćenje nakon prestanka često ograničeno (u praksi najčešće do 52 tjedna). Sve procjene nakon toga nužno se oslanjaju na ekstrapolaciju trendova.

Usporedba s bihevioralnim programima također je indirektna – nije riječ o jednoj velikoj studiji koja izravno randomizira skupine na „samo lijek“ nasuprot „samo program“ s identičnim višegodišnjim praćenjem nakon prekida. Ipak, konzistentnost nalaza kroz velik broj studija daje zaključcima težinu.

Homeostaza i doživotna pretplata

Činjenica je da se debljina ponaša po obrascu kronične bolesti – kao trajno, relapsirajuće stanje. Očekivanje da će jedan ciklus terapije zauvijek „izliječiti“ debljinu biološki je optimizam na razini uvjerenja da će dječja soba ostati zauvijek uredna nakon jednog generalnog čišćenja i spremanja. GLP-1 terapija pritom izgleda kao vrlo snažan alat – ali ne kao „kura“, nego kao strategija koja traži dugotrajno održavanje (farmakološko, bihevioralno ili kombinirano).

Znači li ova BMJ metaanaliza da su GLP-1 agonisti beskorisno pomodarstvo? Ne znači: pokazuje da su učinkoviti u stvaranju velikog gubitka težine dok se uzimaju, ali i da se bez plana održavanja rezultat tipično vraća. Drugim riječima, nisu čarobni metak koji „popravlja“ problem, nego jedna od poluga u dugoročnoj terapiji kroničnog stanja.

A znači li to da je debljanje ipak posljedica nedostatka discipline i volje, koje GLP-1 agonisti farmakološki nadomještaju? Također ne. „Volja“ i „disciplina“ postoje kao ponašajne varijable, ali rade unutar bioloških ograničenja: apetit, osjećaj sitosti, nagradni krugovi u mozgu i hormonska regulacija nisu moralne kategorije nego fiziologija.

GLP-1 agonisti ne „kupuju karakter“, nego mijenjaju signalizaciju gladi i sitosti – i time nekim ljudima prvi put omogućuju da bihevioralne preporuke (manje energije, više kretanja) postanu izvedive bez stalnog osjećaja da je organizam u režimu uzbune.

Brz povrat težine nakon prestanka terapije upravo govori u prilog tome da je „pogon“ povratka primarno biološki: kad se farmakološka kočnica makne, homeostatski mehanizmi opet vuku prema staroj ravnoteži – bez obzira na to koliko je netko „discipliniran“ na papiru.

^{Igor „Doc“ Bereckije pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstovau tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-schoolgrafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}