Božje molekule iz žabljih žlijezda: od špijunskih toksina do halucinantnog prosvjetljenja

Kad medijski naslovi vrište o „dart-frog toksinu”, misli se na žablju obitelj Dendrobatidae – malene, jarkim bojama ukrašene kreketave vodozemce iz prašuma Srednje i Južne Amerike. One su živi dokaz da u prirodi ekstremna ljepota često znači „ne diraj, mogao bi ozbiljno požaliti!”. Boja im je biološki semafor za predatore, a kemijsko oružje u koži dovoljno je snažno da su ga neka plemena doista koristila za premazivanje vrhova lovačkih strelica, radi čega su ti šareni vodozemci i dobili pamtljiv nadimakdart-frogs, „streličarske žabe”.

Glavna kemijska zvijezda priče o streličarskim žabama je molekula po imenuepibatidin, alkaloid kojega biokemičari obožavaju proučavati, a toksikolozi i kliničari ga se s razlogom pribojavaju, jer mu je terapijski prozor neugodno uzak i lako pobjegne iz doze za analgeziju u dozu koja strmoglavo vodi u paralizu i zatajenje disanja.

A epibatidin i streličarske žabe predstavljaju tek mali dio široke i zanimljive priče o „žabljim toksinima”. Iako je pop-kultura sklona svakom otrovnom barskom vodozemcu nalijepiti kolektivno svojstvo „halucinogenosti”, znanost (napose biokemija i farmakologija) takve žabe u tri brza poteza dijeli na nikotinski, serotoninski i peptidno toksične.

Drugim riječima, pod istim nazivnikom kriju se tri sasvim različite farmakološke priče. U nikotinskom svijetu epibatidin cilja nikotinske acetilkolinske receptore i zato ne dira samo „osjet boli”, nego i samu infrastrukturu prijenosa signala u živcima i mišićima – odakle i onaj neugodan skok iz analgezije u drhtanje, paralizu i prestanak disanja. Serotoninski svijet 5-MeO-DMT-a radi na potpuno drugom terenu: umjesto periferije udara u mozak, na serotoninske receptore, pa učinak nije „otrovna slabost” nego radikalna promjena svijesti, često s dojmom privremenog gašenja unutarnjeg „ja” i gubitka granice između promatrača i promatranog. A peptidni svijet ne obuhvaća ni paralizu ni vizije – to je koktel biološki aktivnih peptida (kambô) koji naglo mijenja tonus krvnih žila i probavni odgovor, pa „ritual” vrlo brzo postaje sasvim fiziološka epizoda: pad tlaka, mučnina, povraćanje i opći osjećaj da je organizam upravo odradio brutalni reboot, bez ikakvih „viših dimenzija”.

Epibatidin: analgetik koji je previše snažan da bi bio siguran

Epibatidin, spoj izoliran iz kože žabe roda Epipedobates, pravi je biokemijski mađioničar s trikom koji je opasan barem koliko i atraktivan. Nakon apsorpcije se veže na nikotinske acetilkolinske receptore (nAChR) u živčanom sustavu. Premda u nazivu imaju poveznicu s nikotinom, to nisu receptori koji „traže cigaretu”; oni upravljaju sinaptičkom komunikacijom između živaca i mišića, ali i cijelim autonomnim živčanim sustavom koji kontrolira životno važne automatizme u tijelu: ritam srca i disanja.

Glavni paradoks epibatidina je u tome što je ekstremno snažan analgetik – u nekim se eksperimentalnim usporedbama spominje da je u ublažavanju bolova i do 200 puta jači od morfija (a pritom ne izaziva morfijsku ovisnost). Naravno da u tome postoji i kvaka, a ona je u neugodno malenoj širini terapijskog prozora: granica između doze koja uklanja bol i doze koja uzrokuje mišićnu paralizu i respiratorni kolaps (prestanak disanja) toliko je uska da je molekula u izvornom obliku praktički neupotrebljiva kao lijek.

Zato se danas epibatidin najčešće koristi kao laboratorijski alat – svojevrsni „kompas” za dizajn selektivnijih, terapijski pogodnijih molekula koje bi bile sposobne ugasiti bol a da pritom ne ugase i pacijenta.

Zanimljiv je detalj da ove žabe u zatočeništvu često postaju neotrovne i bezopasne. Razlog je u tome što epibatidin i druge toksine ne sintetiziraju same, vlastitim metabolizmom, nego ih „kradu” iz svoje prehrane (mravi, grinje), pa ih u svojim tijelima koncentriraju i pohranjuju u kožu kao svojevrstan kemijski obrambeni oklop koji ih štiti od predatora, bez kojega mogu ostati ako im se iz prehrane otkloni prirodni izvor sirovina za stvaranje toksina.

5-M_eO-DMT: psihodelična „bomba” iz pustinje

Nisu sve žabe barske životinje: druga priča odvija se u suhim, spaljenim prostranstvima pustinje Sonora, gdje živi sonorska krastača (Incilius alvarius). Iza očiju ima velike parotidne žlijezde koje luče mliječno-bijeli sekret, a u njemu5-MeO-DMT, molekulu koju mediji i wellness-gurui skloni dramatizaciji (ima li drukčijih?) vole nazivati „božjom molekulom”.

Za razliku od epibatidina koji udara na periferiju gdje živci komuniciraju s mišićima, 5-MeO-DMT cilja na središnji živčani sustav, na mozak, ponajprije na moždane serotoninske receptore. Opisi iskustva konzumenata te molekule najčešće se vrte oko potpunog nestanka osjećaja „ja” – fenomena poznatog kao disolucija ega. Za razliku od LSD-a, ovdje se (prema izvještajima korisnika) rjeđe pojavljuju klasični psihodelični „vizualni spektakli”, nego su češći opisi „stapanja s ništavilom” ili „apsolutnim bijelim svjetlom”.

Jedna od hipoteza u neuroznanosti je da 5-MeO-DMT privremeno utišava tzv. mrežu zadanog načina rada (Default Mode Network – DMN), neuronski sklop koji se često povezuje s unutarnjim monologom, samoreferencijom i stalnim „radom mozgau pozadini”. Kad taj šum padne, granica između promatrača i promatranog može subjektivno nestati.

Romantika tu često završava: u neadekvatnim okolnostima i bez medicinskog nadzora, snažan serotonergički udar može završiti teškim nuspojavama, uključujući i serotoninski sindrom – potencijalno životno ugrožavajući toksični udar suviška serotonina, prepoznatljiv po kombinaciji promjena stanja svijesti (agitacija, konfuzija), autonomne nestabilnosti (vrućica, znojenje, tahikardija, povišen tlak, proljev) i neuromuskularne hiperaktivnosti (tremor, ukočenost, hiperrefleksija), koji se najčešće javlja pri predoziranju ili kombiniranju serotonergičkih tvari i lijekova.

Kambô: ritualno „pročišćenje” bez „viših dimenzija”

Treći svijet i treća žablja legenda (koju se redovito miješa s prethodnima)zove se kambô. Riječ je o kožnom sekretu velike zelene žabe Phyllomedusa bicolor – ljepljivoj mješavini peptida koju izlučuju žlijezde u koži, najviše po leđima i bokovima, a koju životinja obično „pusti” tek kad je stresirana ili napadnuta.

Žaba taj sekret u koži nosi s dobrim razlogom: služi joj kao kemijska obrana i svojevrsni biološki „dezinfekcijski sloj”, jer mnogi od tih peptida djeluju antimikrobno (protiv bakterija i gljivica) i istodobno odvraćaju predatore time što im gorko iskustvo nakon jednog toksičnog zalogaja postane dovoljno odbojno da ga drugi put radije preskoče.

U farmakološko-toksikološkom pogledu, ovdje pak nema govora ni o kakvim halucinacijama: kambô je svojevrstan koktel malih proteinskih molekula koje u farmakološkom pogledu djeluju na krvne žile, probavni sustav, a posredno i na cjelokupnu autonomnu regulaciju.

U ritualima koji su se prelili u „New Age” krugove, sekret se nanosi na niz sitnih površinskih kožnih opeklina: koža se točkasto „sprži” kratkim termičkim podražajem kako bi se uklonio gornji sloj (epidermis), a zatim se osušeni sekret razmuti u kapi tekućine i utrljava na ta mjesta, odakle se peptidi brzo resorbiraju i u roku od nekoliko minuta pokreću cijelu kaskadu autonomnih i probavnih reakcija.

Rezultat zna biti trenutačan i prilično nasilan: lupanje srca, pad krvnog tlaka, mučnina i žestoko povraćanje; zagovornici tog postupka nazivaju ga „pročišćenjem”. Farmakološko-toksikološki rječnik nudi manje poetske interpretacije za to nasilno pražnjenje probavnog sustava i žestok atak na kardiovaskularni sustav, jer intoksikacija kambô-peptidima tjera organizam u stanje intenzivnog tjelesnog stresa koji osobama s kronično bolesnim i osjetljivijim srcem može izazvati ekstremna opterećenja, ponekad i opasna po život.

Usporedni pregled žablje farmakopeje

Laboratorijska renesansa: sinteza bez žrtava

Kako se ovi spojevi zadnjih godina sve češće i sve ozbiljnije proučavaju u farmakologiji i psihijatriji, znanost je morala naći način proizvodnje koji ne uključuje „mužnju” nesretnih žaba. Rješenje donosi moderna organska sinteza: laboratorijski dobiven 5-MeO-DMT ili analozi epibatidina nisu samo „kopije” prirodnih spojeva iscijeđenih iz žablje kože i žlijezda – često su kemijski čišći i u smislu doziranja predvidljiviji od prirodnih mješavina.

Sintezom se eliminira i prisutnost neželjenih popratnih spojeva. U sirovim, prirodnim sekretima krastača mogu se naći i kardiotonični steroidi (bufadienolidi) koji djeluju slično digitalisu, jednom od najpotentnijih kardioloških alkaloida, što znači da mogu potaknuti opasne aritmije i izazvati srčani zastoj. Za razliku od prirodnih sekreta, u kontroliranoj laboratorijskoj proizvodnji sastav je standardiziran, a doze se mjere u mikrogramskom rasponu – što je u medicini životno važna razlika između terapije i toksičnosti.

Povrh svega, tu je i etika: popularnost „žabljeg turizma” dovela je do izlovljavanja i ozljeđivanja sonorskih krastača, koje se izlovljava, prenosi i drži u stresnim uvjetima kako bi ih se „pomuzlo” – u praksi se to obavlja stiskanjem parotidnih žlijezda ili grubim rukovanjem dok se sekret ne iscijedi i osuši. Takva praksa nije samo etički upitna, nego je i biološki štetna: životinje se vraćaju u okoliš dehidrirane, ozlijeđene i dezorijentirane, a izlov dodatno remeti lokalnu populaciju i razmnožavanje tih vodozemaca. Laboratorijsko sintetiziranje tu priču reže u korijenu.

Mit o „lizanju žaba”: prečac do hitne pomoći

Od Simpsona do tabloida, pop-kultura je proširila sliku o „lizanju žaba” radi postizanja halucinogenog tripa kao da je riječ o gadljivom ali blentavo-simpatičnom kućnom eksperimentu: netko naleti na krastaču, poliže ju, napravi grimasu, „osjeti energiju svemira” i stvar je riješena.

Međutim, „lizanjem” se uopće ne postiže učinak na kakav se uobičajeno cilja; u stvarnosti, tipične scene iz svijeta žabljih toksina izgledaju posve drukčije. Prva tipična scena nalikuje na polu–wellness, polu–tržišni ritual: „bufo”-ceremonija u kojoj se sekret krastače istiskuje, prikuplja i osuši, a potom se taj prahunosi u organizam inhalacijom (ušmrkavanjem), uz popratnu magijsko-šamansku priču o „otključavanju” i „iscjeljenju”. Uz to često ide i cijeli prateći turistički paket – vodiči, snimke za društvene mreže, naplata „sesije” i egzotična pozadina kao dokaz da se do prosvjetljenja danas dolazi avionskom kartom.

Druga tipična scena je manje egzotična, a istovremeno i opasnija: znatiželjni amater (koji je malo previše povjerovao internetu) pokušava „jezičnim prečacem” stići do željenog efekta, pa zaista poliže žabu, te priča završi kontaktom s prirodnim sekretom bez ikakve kontrole doze i sastava. Znanstveno gledano, taj prečac jeste učinkovit – ali ne prema prosvjetljenju nego prema hitnoj pomoći – ako stigne na vrijeme.

Farmakodinamski gledano, problem je dvostruk: prvo, ako bi se 5-MeO-DMT zaista unio oralno, jetra bi ga velikim dijelom razgradila prije nego što uopće dođe do mozga. A tu je i ono drugo: sluznice usne šupljine i probavnog sustava mogu direktno upiti i druge komponente sekreta, uključujući već spomenute bufadienolide koji ciljaju izravno na srce. Rezultat u tom slučaju nisu „visoke dimenzije svijesti”, nego vrlo niske, sasvim prizemne posljedice: mučnina, srčane aritmije i scenarij u kojem je glavna radnja čekanje hitne pomoći.

Priroda je opasna ljekarna

Priča o žabljim toksinima podsjetnik je da je priroda vrhunski kemičar, ali da njezini proizvodi nisu evolucijski dizajnirani da bi ugodili nama i našoj potrebi za mentalnim odmakom od svakodnevice. Epibatidin je nastao s ciljem da žaba preživi napad predatora, a ne da čovječanstvo dobije savršen analgetik; 5-MeO-DMT je žablji obrambeni mehanizam, a ne čovjekova turistička karta za put u drugu dimenziju svijesti.

Danas se ti moćni alati pokušavaju izvaditi iz ljepljivog sekreta i staviti u stroge kliničke protokole. Sintetski 5-MeO-DMT istražuje se i kao potencijalni alat u liječenju terapijski rezistentne depresije, dijelom i zato što učinak traje kratko (par desetaka minuta), što je logistički povoljnije od višesatnih seansi s nekim drugim psihodelicima.

U konačnici, uvijek treba imati na umu da se granica između otrova, lijeka i „prosvjetljenja” mjeri u mikrogramima doze i u promilima kemijske čistoće terapijske molekule. Aleksej Navalni je to, čini se, spoznao na najtragičniji način.

^{Igor „Doc“ Bereckije pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstovau tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-schoolgrafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}