U svijetu farmakologije, baš kao i u politici, najstabilnije je ugnijezditi se na poziciji „razumnog centra“. Među analgeticima, lijekovima za uklanjanje boli, vrijedilo je pravilo: ako je morfij (točnije rečeno – morfin) radikalna desnica koja rješava probleme čeličnom šakom, a paracetamol beskrvni centrizam koji često ne rješava ništa, tramadol je godinama uživao status idealnog kompromisa. Bio je to lijek koji je obećavao snagu opioida bez prtljage teške ovisnosti i respiratorne depresije.
No, najnovija meta-analiza objavljena u časopisu BMJ Evidence-Based Medicine sugerira da je taj „srednji put“ zapravo bio put u slijepu ulicu, tamo gdje su stvarne kliničke koristi za pacijenta minimalne, a rizici za srce neočekivano visoki.
Medicina navike: kako smo zavoljeli „slabi“ opioid
Povijest medicine prepuna je lijekova koji su ušli u kliničku praksu na mala vrata, da bi postali standardi ne zato što su briljantni, već zato što su se činili „dovoljno dobrima“. Tramadol je klasičan primjer takvog fenomena.
Kao opioid s dvostrukim mehanizmom djelovanja – koji ne samo da djeluje na receptore za opioide, već i inhibira ponovnu pohranu serotonina i noradrenalina – činio se kao elegantno rješenje za umjerenu do jaku kroničnu bol.
Liječnici su ga počeli propisivati masovno. U kućnim ljekarnama diljem svijeta, tramadol je postao uobičajen poput aspirina. Razlog je bio jednostavan: postojao je snažan narativ da uzrokuje manje nuspojava i nosi niži rizik od ovisnosti od „pravih“ opioida. Međutim, dok su se recepti gomilali, prava, rigorozna znanstvena provjera tih pretpostavki često je ostajala u drugom planu, zasjenjena potrebom da se pacijentima s kroničnom boli ponudi bilo što, samo ne „teški“ narkotici.
Tramadol nije tipični, jednodimenzionalni opioid koji samo „sjedne“ na receptore i ugasi signal za bol. On je više poput hibridnog procesora koji istovremeno vrti dvije potpuno različite instrukcije. Njegov mehanizam djelovanja je dvostruk, što ga u teoriji čini svestranim, ali u praksi nepredvidivim.
Analgetski „švicarski nož“ ili dvolični Janus?
Prvi dio njegove prirode je opioidni. Tramadol je agonist za μ-opioidne receptore (čitaj: „mu-opioidne“), one iste na koje cilja morfin, prototip jakog opioida. Međutim, sam tramadol je u tom pogledu prilično slab – veže se za receptore sa snagom koja je nekoliko tisuća puta manja od morfina. Da bi stvar uopće profunkcionirala, potrebna je intervencija jetre, točnije enzima iz obitelji citokroma P450 (specifično CYP2D6). Taj enzim pretvara tramadol u njegov aktivni metabolit, O-desmetiltramadol (M1), koji je „pravi igrač“ s višestruko većim afinitetom za opioidne receptore.
Tu leži prva velika zamka – genetska lutrija: netko je „brzi metabolizator“ pa mu jetra ekspresno stvori visoke doze M1 (rizik od toksičnosti), dok je netko „spori metabolizator“ pa mu lijek gotovo uopće ne pomaže jer jetra „spava na poslu“.Drugi dio tramadolove osobnosti nema nikakve veze s opioidima. On se ponaša kao SNRI (selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina), što je mehanizam koji inače nalazimo kod modernih antidepresiva.
U praksi je to česta klinička zamka: tramadol se nerijetko nađe u kombinaciji s SSRI/SNRI (antidepresivnom) terapijom koju uzima ogroman broj ljudi, a tada rizik serotoninskog sindroma i drugih ozbiljnih nuspojava postaje pravi farmakološki ruski rulet. Tramadol sprječava neurone da „pospreme“ serotonin i noradrenalin natrag u svoja skladišta, ostavljajući ih duže prisutnima u sinaptičkim pukotinama kralježnične moždine. Ti neurotransmiteri tamo služe kao dodatna kočnica signalima boli koji pokušavaju doći do mozga.
Upravo taj „antidepresivni“ dio mehanizma objašnjava zašto je tramadol popularan za neuropatsku bol, ali i zašto uzrokuje specifične nuspojave. Povećana razina noradrenalina može utjecati na rad srca i krvni tlak (što se nadovezuje na kardiovaskularne rizike spomenute u studiji), dok višak serotonina može dovesti do mučnine, znojenja, pa čak i opasnog serotoninskog sindroma ako se lijek kombinira s drugim sličnim preparatima. Tramadol je, dakle, farmakološki koktel „dva u jedan“, no kako pokazuju najnovija istraživanja, taj koktel često donosi više mamurluka nego istinskog užitka.
Analiza koja ruši kule od karata
Nakon više desetljeća širokogrudnog korištenja tramadola u kliničkoj praksi, nedavno objavljena sustavna revizija učinkovitosti i nuspojava odlučila je stati na loptu. Istraživači su pročešljali sve dostupne medicinske baze podataka do veljače 2025., fokusirajući se na randomizirana klinička ispitivanja koja su uspoređivala tramadol s placebom kod kronične boli (uključujući rak, osteoartritis i bol u križima).
Obuhvaćeno je 19 velikih ispitivanja s više od 6.500 sudionika. Rezultati su u najmanju ruku otrježnjujući, ako već nećemo koristiti izraz „alarmantni“: tramadol doista smanjuje bol, ali ta je razlika u usporedbi s „placebo tabletom“ bila toliko mala da jedva dotiče prag kliničke značajnosti. Za pacijenta koji pati od kroničnog osteoartritisa, to poboljšanje na papiru često ne znači apsolutno ništa u smislu stvarne funkcionalnosti ili kvalitete života.
Ovdje dolazimo do ključnog problema: u mnogim od tih studija rizik od pristranosti bio je visok. Tome je bilo više uzroka: ili neka studija nije bila dobro dizajnirana (loš odabir i randomizacija promatrane populacije, premali uzorak, neadekvatna analiza dobivenih podataka…) ili je pristranosti „kumovao“ sâm tramadol. Naime, čak i kada je studija dizajnirana kao dvostruko slijepo istraživanje (kada ni ispitanici ni ispitivači ne znaju tko prima placebo, a tko lijek), opioidi se i „naslijepo“ osjete: pospanost, mučnina, opstipacija, pa ispitanik i istraživač po tome mogu znati tko je bio „na lijeku“ a tko na „šećernoj tableti“.
A kada se promatra subjektivan ishod (bol na skali od 1 do 10), to je turbo-plodno tlo za pristranost. Tko zna da je na opioidu, podsvjesno će prijaviti bolje smanjenje boli, a tko zna da je primio placebo, logično je da će ispitivačima opisati slabu učinkovitost tablete.
To znači da su koristi tramadola u takvim ispitivanjima vjerojatno bile preuveličavane, dok su nuspojave sustavno umanjivane. I tako je znanost ponovno potvrdila staro pravilo – kada nešto izgleda predobro da bi bilo istinito, obično tako i jest.
Rizici koje nismo vidjeli (ilinismo htjeli vidjeti)
Ono što ovu studiju izdvaja od prethodnih nije samo potvrda slabe učinkovitosti, već zabrinjavajući podaci o sigurnosti: tramadol je povezan s gotovo dvostruko većim rizikom od ozbiljnih nuspojava u usporedbi s placebom.
Dok smo se godinama brinuli o opstipaciji, mučnini i vrtoglavici – što su klasični pratioci uzimanja tramadola (koje pacijenti često „opraštaju“ i toleriraju u zamjenu za obećano olakšanje) – ispod površine se krio opasniji neprijatelj: podaci ukazuju na značajno povećan rizik od kardiovaskularnih incidenata.
Kod dijela bolesnika u analiziranim studijama pojavio se signal koji se ne može ignorirati: više epizoda boli u prsima i više događaja koji se uklapaju u sliku koronarne bolesti. To se neugodno dobro slaže s činjenicom da tramadol, osim opioidnog učinka, dira i sustave serotonina i noradrenalina – a kada se dira u te „žice“, nerijetko se dira i u kardiovaskularnu stabilnost.
Još neugodnije zvuči podatak o kongestivnom zatajenju srca. To je rizik koji se godinama rijetko spominjao, dijelom zato što se tramadol percipirao kao „blaža“ opcija, a dijelom zato što su se nuspojave klasično svodile na mučninu, vrtoglavicu i opstipaciju. Ako se ovaj signal potvrdi u boljim, dužim i metodološki čišćim studijama, „sigurni kompromis“ postaje lijek koji se kod kardiovaskularno opterećenih bolesnika mora gledati znatno opreznije nego što je to bio običaj.
Još kontroverzniji nalaz je povezanost s određenim vrstama karcinoma. Iako sami istraživači upozoravaju da su ovi podaci „upitni“ zbog relativno kratkog vremena praćenja pacijenata u studijama (najduže 16 tjedana), sama činjenica da se takva korelacija pojavila trebala bi biti dovoljan razlog za podizanje obrva u regulatornim agencijama.
Tramadol kao hrvatski „kruh svagdašnji”
Dok se na stranicama prestižnih medicinskih časopisa vodi bitka oko revizije kliničkih smjernica, u Hrvatskoj tramadol već desetljećima uživa status gotovo sakramentalnog rješenja za sve što „boli malo jače”. Domaće tržište zasićeno je ovim lijekom pod različitim imenima – od klasičnog Tramala i Lumidola, preko Tramadolora, pa sve do izuzetno popularnih fiksnih kombinacija poput Zaldiara, Dorete ili Zaraceta. Upravo su te kombinacije, u kojima se tramadol uparuje s paracetamolom u naizgled skromnim dozama (najčešće 37,5 mg + 325 mg), postale tihi standard kućnih ljekarni.
Podaci HALMED-a (Agencije za lijekove i medicinske proizvode) za protekle godine, uključujući i najnovija izvješća o potrošnji za 2024. godinu, potvrđuju da popularnost ovog analgetika ne jenjava. Unatoč globalnim upozorenjima, ukupna potrošnja lijekova u Hrvatskoj raste po stopi od oko 6 % godišnje, a analgetici u tome drže stabilno visoko mjesto. Problem s tramadolom u lokalnom kontekstu često je psihološke prirode: pacijenti fiksne kombinacije poput Dorete često ne percipiraju kao „prave” opioide. Za mnoge je to tek „nešto malo jače od paracetamola”, što dovodi do nekritične i dugotrajne upotrebe za stanja koja bi se mogla tretirati znatno manje rizičnim metodama.
Ta diskrepancija između percepcije tramadola kao bezazlenog pomagača i njegove stvarne farmakološke težine (i rizika koje sada BMJ jasno ističe) sugerira da je vrijeme za ozbiljan „inventar” u domaćim protokolima propisivanja.
Osim u obliku tableta i kapsula, tramadol je u Hrvatskoj dostupan i u obliku oralnih kapi te ampula za parenteralnu primjenu, što ga čini sveprisutnim u svim razinama zdravstvene zaštite – od hitne pomoći i jedinica intenzivnog liječenja, gdje služi za akutno suzbijanje boli, do ambulanti opće medicine gdje se retard-oblici (s produljenim oslobađanjem) olako propisuju za kronične križobolje ili degenerativne promjene zglobova.
Opijatna kriza u sjeni „laganih“ rješenja
Ne smijemo zaboraviti širi kontekst. Svijet se već desetljećima bori s epidemijom ovisnosti o opioidima. U SAD-u je broj smrtnih slučajeva od predoziranja opioidima skočio s 50-ak tisuća u 2019. na preko 80 tisuća u 2022. godini. Tramadol je u toj priči često igrao ulogu „ulazne droge“ ili lijeka koji se smatrao sigurnim za dugotrajnu upotrebu, što je dovelo do toga da ga 2019. koristi oko 60 milijuna ljudi diljem svijeta.
Podsjetimo i na još jedan problem s tramadolom: njegovu nepredvidivost. Budući da se u tijelu metabolizira putem jetrenog enzima CYP2D6 u svoj aktivni oblik (O-desmetiltramadol), genetske razlike među ljudima koje uzrokuju da netko ima visoku, a netko znatno nižu aktivnost tog enzima znače da će netko lijek metabolizirati presporo (pa neće imati nikakav učinak), a netko prebrzo (što dovodi do opasno visokih razina opioida u krvi čak i pri standardnim dozama). Taj „farmakološki ruski rulet“ dodatno komplicira sliku o njegovoj „sigurnosti“.
Zanimljiv je i sportski kontekst koji se često previđa. Odnedavno je WADA (Svjetska antidoping agencija) uvrstila tramadol na popis zabranjenih sredstava tijekom natjecanja. Ono što je prosječnom pacijentu „tableta za leđa”, profesionalnom sportašu je razlog za diskvalifikaciju.
Kraj jedne ere?
Zaključak istraživača iz BMJ-a je neumoljiv: potencijalne štete povezane s upotrebom tramadola za kontrolu boli značajno nadmašuju njegove ograničene koristi.
Priča o reviziji procjene uzajamnog odnosa učinka i nuspojava tramadola nije samo akademska rasprava. Za kliničare je to poziv na trijeznu racionalnost: ako lijek koji smo smatrali pouzdanim saveznikom zapravo nudi tek marginalno olakšanje uz ozbiljan rizik za srce, vrijeme je da redefiniramo što smatramo standardom skrbi za pacijente koji trpe kroničnu bol. Jer, kronična bol jeste kompleksna, frustrirajuća i često neizlječiva, ali rješenje ne može biti puko prepisivanje lijekova koji pacijenta stavljaju u veći rizik od srčanog udara nego što mu pomažu da pokrene bolne mišiće i zglobove, pa prošeće na svježem zraku obližnjeg parka.
Znanost se u nekim svojim aspektima kreće sporo, ali se ipak kreće. S tramadolom smo dugo plesali na rubu, a on je prikrivao svoje loše strane koristeći polumrak neznanja i našu želju za „bezbolnim“ rješenjem teških problema. Čini se da je romantična glazba prestala svirati, a ono što smo ugledali pod svjetlom znanstvenih reflektora nije baš privlačno kako nam se činilo u ugodnom polumraku opioidne analgezije.
Igor „Doc“ Bereckije pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstovau tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-schoolgrafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.
Datum i vrijeme objave: 18.01.2026 – 06:36 sati
