Inovativna terapija za Crohnovu bolest najavljuje zaokret u liječenju upalnih poremećaja

Novi pristup liječenju Crohnove bolesti zasniva se na genetskoj analizi imunološkog odgovora. Genetska analiza pokazuje da promjena aktivnosti određenog regulatora imunog sistema blago smanjuje imunološki odgovor, nudeći potencijalno olakšanje osobama koje pate od Crohnove bolesti.

Novi lijek, spoj 6, upravo to čini. Klinička ispitivanja su trenutno u toku. Ovo je rani, konkretan primjer kako čitanje našeg genetskog koda može dovesti do sigurnijih, dugotrajnijih i preciznije ciljanih terapija za mnoge bolesti u budućnosti.

Osnove Crohnove bolesti

Crohnova bolest je hronično stanje u kojem imunološki sistem pogrešno napada probavni trakt, uzrokujući dugotrajnu upalu. Ova upala može zahvatiti bilo koji dio probavnog sistema, ali najčešće pogađa tanko crijevo i početni dio debelog crijeva.

Tačan uzrok Crohnove bolesti nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da nastaje kao rezultat kombinacije genetskih faktora, utjecaja okoline i poremećenog imunološkog odgovora. Crohnova bolest se može javiti u bilo kojoj dobi i često zahtijeva kontinuiranu medicinsku njegu radi kontrolisanja simptoma i sprječavanja komplikacija.

Većina današnjih terapija za Crohnovu bolest djeluje „izvana prema unutra“. Trenutni tretmani blokiraju signale koji pokreću upalu u cijelom tijelu. Neki od najnaprednijih lijekova, takozvani biološki lijekovi, proizvode se iz živih ćelija. Ovi lijekovi koriste specifične proteine, nazvane antitijela, kako bi blokirali određene komponente imunološkog sistema.

Neki biološki lijekovi blokiraju faktor nekroze tumora (TNF), citokin koji pojačava upalu, ili interleukin-23, citokin koji potiče komunikaciju između imunih ćelija i može podstaknuti upalu. Noviji oralni lijekovi ciljaju različite signalne puteve unutar imunih ćelija.

Ipak, 40–60% pacijenata ne reagira na terapiju ili s vremenom prestaje imati korist od nje. Ovi tretmani su značajno unaprijedili liječenje, ali do polovine pacijenata ili nikada ne reaguje ili izgubi odgovor tokom vremena, a svi nose određeni povećani rizik od infekcija jer potiskuju veće dijelove imunološkog sistema.

Jedan od gena povezanih s Crohnovom bolešću

Humana genetika nudi precizniju polaznu tačku. Protein 9 koji sadrži domenu za regrutaciju kaspaze (CARD9) je adaptor protein koji se nalazi u ćelijama urođenog imuniteta i pomaže im da odgovore na mikrobe u crijevima, posebno gljivice, prenoseći signale od receptora za prepoznavanje obrazaca na površini ćelije do upalnih puteva unutar ćelije.

Kada ovi receptori prepoznaju gljivične ili druge mikrobne komponente, CARD9 pomaže u formiranju signalnih kompleksa koji regrutuju i aktiviraju druge imunološke ćelije. Na taj način CARD9 oblikuje i sastav crijevne mikrobiote i intenzitet crijevnih imunoloških odgovora. Identifikovan je kao ključni gen za upalne bolesti crijeva.

Osobe koje u potpunosti nemaju funkcionalni CARD9 pate od ponavljajućih, često po život opasnih gljivičnih infekcija, što naglašava koliko je ovaj put važan za odbranu od gljivica. Genetske studije pokazuju da različite varijante CARD9 gena utiču na rizik od bolesti u suprotnim smjerovima. Određene česte varijante povezane su s pojačanom aktivnošću, pretjeranim upalnim signaliziranjem i povećanom podložnošću Crohnovoj bolesti i ulceroznom kolitisu.

Nasuprot tome, rijetka varijanta proizvodi skraćeni protein koji se ne može u potpunosti aktivirati, što dovodi do smanjenog CARD9 signaliziranja. Osobe koje nose čak i jednu kopiju ove skraćene varijante zaštićene su od Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, a ipak zadržavaju dovoljno funkcije CARD9 da se nose s svakodnevnim infekcijama, što sugerira da djelimično smanjenje aktivnosti ovog puta može umanjiti rizik bez potpunog onesposobljavanja imunološkog sistema.

Drugim riječima, njihov imunološki odgovor je blago podešen naniže, a ne potpuno isključen, čineći CARD9 genetskim „regulatorom“ za podešavanje crijevne upale.

Polazna tačka za genetsku medicinu

Novi rad pretvara ovaj prirodni „eksperiment“ u humanoj genetici u terapijsku mapu puta. Mali strukturni džep u proteinu CARD9 ključan je za njegovo vezivanje za partnerske proteine i prenošenje aktivirajućih signala. Vođeni zaštitnom varijantom, istraživači su pregledali velike hemijske biblioteke u potrazi za malim molekulima koji bi se mogli uklopiti u taj džep, suptilno destabilizirati aktivni signalni kompleks i zadržati CARD9 u „mirnom“ stanju.

Cilj nije bio potpuno isključiti gen, što bi povećalo podložnost invazivnim gljivičnim infekcijama, već smanjiti njegovu pretjeranu aktivnost.

Iz ovog rada, spoj 6 se izdvojio kao najperspektivniji kandidat. U pretkliničkim studijama, spoj 6 je selektivno smanjio CARD9-zavisno signaliziranje kada su imunološke ćelije bile izložene gljivičnim komponentama.

Istovremeno, putevi koji ne zavise od CARD9 ostali su uglavnom netaknuti, omogućavajući imunološkom sistemu da nastavi obavljati mnoge svoje normalne zaštitne funkcije.

Dakle, umjesto potpunog uključivanja ili isključivanja gena, molekul ga vezuje i stabilizira u umjerenoj konfiguraciji koja blisko oponaša učinak prirodne zaštitne varijante kod ljudi.

Ovi nalazi pokazuju da jedan mali molekul, vođen genetikom, može sigurno smanjiti prekomjernu aktivnost puta povezanog s Crohnovom bolešću, pružajući ciljani protuupalni učinak uz očuvanje većeg dijela normalne zaštitne funkcije imunološkog sistema.

Mapa puta za prenošenje genetike u medicinu

Genetske studije su već otkrile stotine varijanti gena koje povećavaju ili smanjuju rizik od čestih bolesti; do sada su mnoge mete smatrane „nelječivim“ jer nisu klasični enzimi. Rad na CARD9 pokazuje da se i takvi zahtjevni proteini mogu ciljati hemijskim sredstvima. Također, zaštitna genska varijanta može poslužiti kao nacrt za dizajniranje lijekova koji biologiju usmjeravaju u istom pravcu.

Ako se ova strategija može ponoviti i za druge gene i bolesti, njen utjecaj mogao bi daleko nadmašiti Crohnovu bolest. Kako učimo prevoditi upute zapisane u našem DNK, stičemo sposobnost stvaranja terapija koje su sigurnije, dugotrajnije i jedinstveno prilagođene svakom pojedincu.

Iako su potrebna dodatna istraživanja prije nego što se ovi novi lijekovi budu mogli koristiti uz postojeće terapije za Crohnovu bolest, ovaj pristup nagovještava prelazak s univerzalnih tretmana na budućnost u kojoj su preciznost, dugotrajnost i personalizacija standard.

William A. Haseltine, Forbes