Genska terapija – od medicinskog mita do suvremenih postignuća

U medicini i općenito u znanosti neprestano se traže novi koncepti i nova rješenja, od kojih neka znaju biti toliko privlačna u jednostavnosti svoje logike da se ponekad zapitamo kako to da već odavno nisu temeljitije proučena, iskušana i ostvarena. Jedna od takvih „na prvu loptu atraktivnih” ideja je genska terapija, koncept koji zvuči vrlo elegantno, skoro bismo rekli i drsko: ako je poremećaj zdravlja nastao zato što je DNK bolesnika oštećena ili poremećena, zašto se u stanice ne bi mogla jednostavno dostaviti nova, ispravna kopija DNK ili barem onog njenog dijela koji na sebi nosi neispravni gen? Zašto ne popraviti štetu ondje gdje je nastala, umjesto da se cijeloga pacijentovog života bavimo pokušajima ublažavanja posljedica tog kvara?

Servisiranje perilice

Pitanje iz uvodnog odlomka je na prvi pogled sasvim logično, jasno i legitimno, a problem je samo u tome (čuj mene: ‘samo u tome‘, op. a.) što ljudski organizam nije građen kao perilica rublja, pa gen nije pregorjeli programator koji se zamijeni za pet minuta i nastavi funkcionirati dalje kao da se ništa nije dogodilo. U ljudskoj biologiji i fiziologiji je sve povezano putem ekstremno složenih uzajamnih veza i međuovisnosti: u svim stanicama organizma nalazi se identična DNK (spiralni lanac s nanizanim genima), ali ti geni nisu u svim stanicama jednako angažirani jer ih nadziru komplicirani sustavi aktivacije i deaktivacije, dok imunološki sistem sumnjičavo gleda na svakog uljeza, a i ostali obrambeno-zaštitni sustavi našeg tijela nisu baš nešto osobito skloni suradnji samo zato što bi nama to konceptualno odgovaralo.

Zbog toga je genska terapija desetljećima bila nešto između velikog nedosanjanog sna, skupog i pomalo ekscentrično-suludog eksperimenta i tehnološke religije za one koji vole vjerovati da je rješenje svakog složenog problema zapravo samo pitanje dovoljno naprednog alata.

Pa ipak, nešto se posljednjih godina doista promijenilo. Više nije riječ samo o obećanjima, konferencijskim slajdovima i rečenicama koje počinju s „U budućnosti bismo mogli…”: u malom, ali vrlo zanimljivom kliničkom ispitivanju^[1], pacijenti s nasljednom gluhoćom primili su jednokratnu gensku terapiju izravnom injekcijom u unutarnje uho – i kod svih je rezultat bio značajno poboljšanje sluha. Kod većine je oporavak počeo već tijekom prvih tjedana, a neki od njih su ubrzo potom po prvi put u životu počeli voditi normalan svakodnevni razgovor.Takvi rezultati zaista nisu sporedna vijest (o toj temi je i Bug.hr objavio vijest u srpnju 2025.), a nisu ni isprazna medijski plasirana PR-magla; uspostava normalnog sluha kod osobe koja je rođena gluha je stvarno i značajno poboljšanje kvalitete života.

Ipak, ovdje nitko ne govori kako se „svaka gluhoća može liječiti genskom terapijom”. Jer, premda bi takva tvrdnja bila privlačna i spektakularna, bila bi i potpuno pogrešna – dakle upravo onakva kakvu internet kao medij osobito voli. Naime, kod ovih pacijenata posrijedi je vrlo specifičan oblik nasljednog nedostatka sluha, prirođene gluhoće povezane sa jednim, jasno definiranim genom (OTOF). Ali upravo je u tome i poanta: kad je terapijska meta precizno detektirana, a fiziologija i biologija povoljne, genska terapija više ne zvuči kao znanstvena fantastika, nego postaje ozbiljna, učinkovita opcija u liječenju.

Medicina koja zadire u sam izvor bolesti

Većina medicine, koliko god bila impresivna, kroz svoju se povijest uglavnom bavila posljedicama, a ne uzrocima bolesti. Desetljećima, pa i stoljećima snižavamo tlak, suzbijamo upalu, nadomještamo hormone, usporavamo bujanje tumora i odstranjujemo ih kirurški, ubijamo bakterije, reguliramo imunosni odgovor… Sve je to golemo postignuće, ali kod nasljednih bolesti problem je dublji: osnovna genska uputa koju oboljela osoba nosi u sebi je pogrešna. Negdje u DNK postoji naslijeđena ili novonastala genska greška zbog koje cijela stanica, organ ili cijelo tijelo proizvodi krivi protein… ili premalo nekog važnog proteina… ili ga uopće ne proizvodi. Na tim temeljima nastaje osnovna, vrlo zavodljiva ideja genske terapije: ne liječiti samo ono što se vidi na površini, nego promijeniti samu molekularnu osnovu bolesti^[2],[3].

U teoriji to zvuči skoro djetinjasto jednostavno. No, u praksi je ostvarenje te teorije desetljećima bilo zastrašujuće teško. Terapijski gen (onaj „ispravni”) treba nekako dostaviti u prave stanice, a pritom u njih mora stići živ i funkcionalan. Osim toga, nakon što dođe do ciljnog mjesta, mora se aktivirati dovoljno snažno da bude koristan ali ne toliko da napravi nekontrolirani nered. I sve to treba izvesti tako da organizam usput ne zaključi kako je riječ o neprijateljskoj invaziji pa krene u imunološki protunapad. Ukratko, ispravan gen nije dovoljno samo imati na raspolaganju u laboratorijskim zalihama – treba ga znati isporučiti na pravo mjesto, pravi način i u pravom omjeru.

Na tom mjestu u igru ulaze neočekivani suradnici: virusi. Točnije, riječ je o laboratorijski preoblikovanim virusima kojima je postupcima genskog inženjeringa uklonjen dobar dio njihovog vlastitog genetskog sadržaja, umjesto kojega je umetnuta terapijska kopija ispravnog ljudskog gena. Ti virusi-nosači (nazivamo ih virusni vektori) potom mogu inficirati ciljne stanice i tako isporučiti korigiranu verziju gena u staničnu unutrašnjost, sve do molekule DNK u koju se taj gen ugradi. Zdravi gen potom započinje proces proizvodnje ispravnog proteina u stanicama – i simptomi bolesti se postupno ublažavaju i nestaju.

Da, zaista zvuči malo morbidno kada se kaže kako se bolest pokušava liječiti pomoću virusa, dakle nama stranog infektivnog mikroorganizma koji je evolucijski specijaliziran za invazivni ulazak u stanice i izazivanje bolesti. Ali upravo zbog svoje sposobnosti invazije stanice su virusi i postali korisni alati. Istraživači ih u laboratorijima prethodno „razoružaju”, iz njih uklone ono što izaziva bolest, a umjesto toga u njih ubace terapijsku gensku uputu koju potom virus-vektor nosi kao svojevrstan korisni teret adresiran za isporuku unutar ljudske stanice.

U suvremenim genskim terapijama osobito su važni AAV vektori – adeno-asocirani virusi – koji su se pokazali relativno sigurnima i prikladnima za niz primjena u medicini^[3].U ovom konkretnom slučaju terapijski teret je bila ispravna kopija gena OTOF, a dostavljena je u unutarnje uho pomoću sintetskog AAV vektora^[1]. Ovo zvuči vrlo tehnički (jer i jest vrlo tehnički), ali osnovna je logika zapravo vrlo jednostavna: tamo gdje je biološki signal puknuo, pokušava se vratiti ispravna uputa i ponovno uspostaviti komunikacija.

Velika havarija velikih očekivanja

Da ne ispadne kako je priča o genskoj terapiji od početka bila trijumfalni marš pobjednika, treba podsjetiti da je prethodnih desetljeća znanost na tom bojnom polju već nekoliko puta doživjela ozbiljne (pa i katastrofalne) poraze.

Devedesetih godina prošlog stoljeća vladalo je uvjerenje da se genska terapija nalazi praktički pred vratima, evo je iza ugla, samo što nije došla i spasila svijet. Pisalo se, govorilo i sanjalo kako će medicina vrlo brzo postati neka vrsta molekularnog servisa: dođete u bolnicu noseći u sebi svoju nasljednu bolest, a liječnici vam regeneriraju i ugrade ispravljen genetski kod, pa uskoro odlazite kući zdravi i radosni…a onda je naletjela podmukla stvarnost i veliki snovi su bili otpuhani kao jutarnja izmaglica nad ostacima Titanica.

Tragična prekretnica je bio slučaj Jesseja Gelsingera 1999. godine. Taj osamnaestogodišnjak je dragovoljno sudjelovao u pokusu genske terapije zbog toga što je bolovao od specifične nasljedne bolesti, tzv. parcijalnog manjka enzima ornitin-transkarbamilaze (posljedica pogreške na genu smještenom na X-kromosomu), rijetkog nasljednog metaboličkog poremećaja pri kojem organizam ne može učinkovito uklanjati amonijak, pa se on štetno nakuplja u krvi i tkivima. Nakon što je volonterski primio dozu adenovirusnog vektora, Gelsinger je razvio tešku sistemsku reakciju i četiri dana poslije umro^[4].

Njegova smrt postala je simbol naglog otrežnjenja cijelog tog, do tada skoro euforično optimističnog medicinskog i znanstvenog područja. Uslijedile su istrage, regulatorna pooštravanja i zabrane, sumnje u transparentnost i ozbiljno propitivanje dotadašnjeg entuzijazma.Premda brutalno, takvo otrežnjenje je očito bilo neophodno, a u znanstvenom smislu i vrlo korisno: medicina je iznova naučila staru lekciju da koncepti i ideje mogu biti briljantni, ali da biologija uopće ne mari za osjećaj znanstvene elegancije i estetike.

Nakon toga genska terapija je na duže vrijeme izgubila svoju dotadašnju aureolu znanstveno-medicinske čarolije. Znanost je na tom polju još morala sazrijeti i odrasti, naučiti kretati se sporije i opreznije, birati pametnije ciljeve, projektirati sigurnije vektore i prihvatiti notornu činjenicu da se revolucije u medicini prije događaju kao slijed pažljivih i postupnih malih pobjeda nego kao jedan veliki, spektakularni trijumf.

Drugo doba genske terapije

Ipak, danas smo u bitno drukčijoj znanstvenoj situaciji one kada je Gelsingerova tragedija razotkrila koliko je tadašnja genska terapija bila još nesigurna, tehnološki nedorađena i opterećena pretjeranim očekivanjima. Razlika današnje znanosti u odnosu na ranije godine nije u tome što su navedeni problemi nestali, nego u tome što su uspjesi na području genske terapije ipak –postupno i oprezno, uz razumno odmjerene male korake napredovanja –napokon postali stvarni i pouzdani.

Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) danas ima već nezanemarivo velik popis odobrenih staničnih i genskih terapija, a slična regulatorna potvrda za neke od najvažnijih takvih lijekova postoji i drugdje u svijetu – primjerice u Europskoj uniji preko EMA-e, te u Ujedinjenom Kraljevstvu preko MHRA-e – što je prije dvadeset i pet godina zvučalo kao vrlo daleka i jako nesigurna budućnost^[5].

Među simbolima novog doba liječenja nasljednih bolesti posebno se ističe Luxturna, genska terapija za jedan od oblika nasljedne retinalne distrofije (prirođene sljepoće) povezane s mutacijama genaRPE65^[5]. Tu je iZolgensma, terapija za malu djecu sa spinalnom mišićnom atrofijom (teškom progresivnom paralizom) uzrokovanom mutacijama gena SMN1^[6]. A onda i Casgevy, prvi FDA-odobreni tretman koji koristi CRISPR/Cas9 uređivanje genoma za liječenje srpaste anemije i transfuzijski ovisne beta-talasemije (što su dva oblika nasljednih slabokrvnosti).^[7],[8]

To postojanje razvojnog niza međusobno povezanih znanstvenih i regulatornih postignuća je vrlo važna činjenica, i to ne zato što pokazuje da je genska terapija svemoćna, nego baš zato što pokazuje da nije. Naučili smo da uspjesi dolaze samo ondje gdje je terapijska meta jasna i jednoznačna, biologija posljedičnog genskog poremećaja razumno shvatljiva, a dostava terapije realno izvediva. Mete genske terapije su najčešće tzv. monogenske bolesti – one u kojima je glavni problem vezan uz jedan neispravni gen. Medicina tu napokon ima protivnika kojem može prići dovoljno blizu da ga može pouzdano i precizno naciljati, pogoditi i eliminirati.

Zašto je gluhoća dobra meta?

Ispitivanje opisano u uvodnom odlomku ovog teksta objavljeno je u znanstvenom časopisuNature Medicine^[1] i popularno predstavljeno preko Karolinska Instituta, a predstavlja najnoviji primjer kako monogenska bolest može postati uspješno odabran cilj genske terapije.

Gen nazvanOTOFu zdravih osoba kodira sintezu proteina nazvanogotoferlin, važnog za prijenos zvučnog signala iz osjetnih stanica unutarnjeg uha prema živčanom sustavu^[2]. Kad taj protein ne radi kako treba, zvuk mehanički stigne do unutarnjeg uha, ali se njegova pretvorba u električni signal poremeti. Problem kod nasljedne gluhoće uzrokovanje poremećajem OTOF-gena je dakle u jednoj važnoj karici u lancu prijenosa signala, no pritom kod pacijenta nije poremećena preostala arhitektura i anatomska struktura uha. Pojednostavljeno rečeno, svi instrumenti sviraju, dvorana postoji, publika sjedi, ali razglas ne radi.

To je razlog zbog kojeg je OTOF-gluhoća tako zanimljiva za gensku terapiju: kad je kvar tako precizno detektiran i lokaliziran, raste šansa da ga se može popraviti. Američki Nacionalni institut za gluhoću i druge komunikacijske poremećaje (NIDCD) navodi da varijante OTOF gena uzrokuju oko 1 do 8 posto slučajeva kongenitalnog gubitka sluha. To nisu svi oblici nasljedne gluhoće, ali je i ovo dovoljno da takva meta bude medicinski vrlo relevantna.

Klinički pokus genske terapije OTOF-gluhoće uključio je deset pacijenata u dobi od 1,5 do 23,9 godina liječenih u pet bolnica u Kini. Terapija je primijenjena jednokratno, kirurški precizno, izravnom mikroinjekcijom kojom je virusni vektor sa zdravim OTOF-genom unesen kroz ušni kanal u unutrašnje uho, do tanke opne na ulazu u pužnicu (organ sluha). Poboljšanje sluha se kod većine pacijenata pojavilo već unutar mjesec dana, a nakon šest mjeseci prosječni je prag sluha pao sa 106 na 52 decibela^[1]. Posebno je zanimljivo da su najbolji odgovor na terapiju imala djeca između 5 i 8 godina, no poboljšanja su zabilježena i kod starijih sudionika.

To je, za ovakvu vrstu terapije, vrlo ozbiljan signal da se ne radi samo o laboratorijskoj zanimljivosti. Pacijenti nisu dobili ljepši graf na znanstvenom posteru, nego stvarnu senzornu korist. Jedna je djevojčica, primjerice, nakon nekoliko mjeseci mogla voditi normalan razgovor s majkom. To je onaj trenutak kad molekularna medicina prestane biti apstraktna i postane jasno definirano poboljšanje kvalitete nečijeg svakodnevnog života.

Nije osobito iznenađujuće da su najbolji rezultati viđeni kod mlađe djece. Razvoj osjetnih sustava ne čeka beskonačno. Ako slušni putovi i mozak dugo ne dobivaju kvalitetan zvučni input, s vremenom se smanjuje mogućnost da će kasniji popravak perifernog problema dati jednako dobar funkcionalni rezultat. Drugim riječima, nije dovoljno samo ponovno „upaliti” signal koji dolazi izvana, nego i„centrala” ne smije biti zahrđala: središnji živčani sustav treba još uvijek znati taj impuls smisleno iskoristiti.

Upravo zato rana dijagnostika ima tako veliku važnost. Ako se točno zna genetski uzrok i ako se intervenira dovoljno rano, raste vjerojatnost da će sustav imati od čega profitirati. S druge strane, činjenica da je terapija pokazala korist i kod adolescenata i odraslih posebno je zanimljiva, jer sugerira da prozor prilike nije zatvoren onoliko čvrsto koliko se nekad mislilo. Biologija jest tvrdoglava, ali ipak nije uvijek posve bešćutna.

Što ova vijest jest – i što nije

OTOF-terapija nije lijek za svaku gluhoću, pa time nije ni konačni trijumf genske terapije. Štoviše, ona nije ni dokaz da će svi pacijenti s OTOF-mutacijama imati jednako dobar i trajan odgovor. Realno gledajući, riječ je o studiji na malom uzroku populacije, bez kontrolne skupine u klasičnom smislu, i s još relativno kratkim razdobljem praćenja. To znači da još ne znamo dovoljno o dugoročnoj postojanosti učinka, o mogućim kasnim nuspojavama, ni o tome kako će terapija funkcionirati u širim i raznolikijim skupinama pacijenata.

Treba, također, imati na umu da ova genska terapija za gubitak sluha još nije FDA-odobrena i za sada i dalje ostaje u području eksperimentalnih kliničkih istraživanja. Uz to, mnogi drugi oblici gluhoće imaju mnogo složeniju biologiju: neki nisu monogenske bolesti (oštećenja na DNK uključuju više gena), neki oblici gluhoće nisu nasljedna nego stečena ili razvojna oštećenja, a neki su posljedica degenerativnih ili okolišnih čimbenika koji se ne mogu „riješiti” jednim genskim zahvatom. Zbog toga će napredak, kao i do sada, vjerojatno dolaziti bolest po bolest, gen po gen, indikaciju po indikaciju.

Ali sve to ipak ne umanjuje važnost ove vijesti. Naprotiv. Baš zato što nije univerzalna, ona je uvjerljiva. Daje nam realističnu sliku toga kako će se genska terapija širiti medicinom: ne kao mitski svemogući lijek za sve, nego kao niz vrlo preciznih intervencija ondje gdje je biologija dovoljno dobro razjašnjena da joj se može prići bez samoubilačkog optimizma.

Budućnost nakon znanstvenog uspjeha

Što će biti dalje? Kao prvo, kad znanost napokon uspije ostvariti nekakav uspjeh, odmah se postavlja prilično prizemno, ali logično pitanje: a tko će to platiti? Genske terapije spadaju među najsloženije i najskuplje medicinske proizvode današnjice. Njihovo kreiranje i produkcija, logistika, regulatorni nadzor i klinička primjena traže golema sredstva, specijalizirane centre i vrlo usku selekciju pacijenata^[3]. Genska terapija nije tableta koju obiteljski liječnik prepiše nakon kontrole tlaka i savjeta da se jede manje soli, a pacijent ju s receptom podigne u ljekarni uz simboličnu doplatu ukoliko nema dopunsko osiguranje.

Drugim riječima, znanstveni uspjeh je tek pola priče. Druga polovica zove se dostupnost. Budućnost genske terapije upravo će na tome biti najviše testirana. Jer nije isto može li medicina nešto napraviti i može li to široj populaciji zaista ponuditi na pravedan i održiv način. Zbog toga će genska terapija još dugo ostati područje u kojem se fascinantna znanost i tehnologija sudaraju s vrlo nefascinantnom ekonomijom.

Ako iz ove priče treba izvući jednu veliku poantu, onda je to ova: genska terapija više nije medicinski mit ni isprazna hrpa obećanja s rokom isporuke „uskoro”. Ona je već ovdje, u svom odraslom, ozbiljnom i ne osobito glamuroznom obliku. Napreduje sporo, ciljano, skupo, selektivno i uz puno ograda. Ali napreduje.

Kod nekih bolesti to znači mogućnost vraćanja vida. Kod nekih spašavanje motoričke funkcije u djece sa spinalnom mišićnom atrofijom. Kod nekih precizno uređivanje krvotvornih stanica pomoću CRISPR-a. A sada, evo, i stvarnu mogućnost da dio ljudi rođenih u tišini napokon čuje svijet koji ih je dosad okruživao kao da se nalazi iza debelog zvučno-izolacijskog stakla.

To jeste velika stvar. Ne zato što znanost sada ima čarobno rješenje za sve bolesti, nego zato što medicina možda doista ulazi u razdoblje u kojem neće samo ublažavati posljedice bolesti, nego će sve češće uspješno intervenirati u same temelje obrazaca prema kojima bolesti nastaju.

Literatura

[1] Karolinska Institutet. Gene therapy restored hearing in deaf patients. 2 July 2025.

[2] NIDCD/NIH. The Future of Gene Therapy for Hearing Loss. Updated 30 October 2024.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Approved Cellular and Gene Therapy Products. Updated 9 December 2025.

[4] Sibbald B. Death but one unintended consequence of gene-therapy trial. CMAJ. 2001;164(11):1612.

[5] U.S. Food and Drug Administration. LUXTURNA

[6] U.S. Food and Drug Administration. ZOLGENSMA

[7] U.S. Food and Drug Administration. CASGEVY

[8] U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. 8 December 2023.

^{Igor „Doc“ Bereckije pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Pobornik teorijske i praktične primjene medicine i znanosti temeljene na dokazima, opušta se upitno ne-stresnim aktivnostima: od pisanja znanstveno-popularnih tekstovau tiskanom i online-izdanju časopisâ BUG, crtkanja računalnih i old-schoolgrafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim istinama, sve do kuhanja upitno probavljivih craft-piva i sasvim probavljivih jela, te neprobavljivog sviranja bluesa.}